Ксарелто таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг №56

Действующее вещество: ривароксабан микронизированный - 2,50 мг, вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 40,00 мг, кроскармеллоза натрия - 3,00 мг, гипромеллоза 5сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910) - 3,00 мг, лактозы моногидрат - 35,70 мг, магния стеарат - 0,60 мг, натрия лаурилсульфат - 0,20 мг.

Резюме профиля безопасности: безопасность препарата Ксарелто оценивалась в двадцати исследованиях III фазы с участием 70021 пациента, принимавшего препарат Ксарелто, что отражено ниже. Число пациентов, участвовавших в исследовании и принявших как минимум 1 дозу ривароксабана, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в клинических исследованиях III фазы с использованием препарата Ксарелто: профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава (RECORD 1-4) (клиническое состояние, при котором проводилось исследование III фазы): 6 097 (число пациентов) - 10 мг (суммарная суточная доза) – 39 дней (максимальная продолжительность лечения); профилактика венозной тромбоэмболии у госпитализированных по медицинским показаниям пациентов (MAGELLAN): 3 997 - 10 мг - 39 дней; лечение TГB, ТЭЛА и профилактика рецидивов TГB, ТЭЛА (EINSTEIN DVT, -РЕ, -EXT, -CHOICE): 6 790 - день 1 -21: 30 мг, начиная с 22 дня: 20 мг, после минимум 6 месяцев терапии: 10 мг или 20 мг – 21 месяц; профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения (ROCKET-AF, J-ROCKET): 7 750 - 20 мг - 41 месяц; профилактика атеротромботических событий у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС) (ATLAS ACS TIMI 51): 10 225 - 5 мг или 10 мг соответственно , в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой с клопидогрелом или тиклопидином - 31 месяч; профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также для профилактики острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или заболеванием периферических артерий (ЗПА) (COMPASS): 18 244 - 5 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 100 мг или 10 мг в монотерапии - 47 месяцев; профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с недавно перенесенным эмболическим инсультом с неустановленным источником эмболии (NAVIGATE ESUS): 3 562 - 15 мг один раз в день - 24 месяца; профилактика событий симптоматической ВТЭ и смертей, связанных с ВТЭ, в течение 45 дней после выписки из больницы у пациентов, госпитализированных по медицинским показаниям с высоким риском ВТЭ (MARINER): 5 982 - 10 (или 7,5) мг один раз в день - 45 дней; снижение риска смерти, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов с сердечной недостаточностью и подтвержденной ИБС после эпизода декомпенсированной сердечной недостаточности (COMMANDER HF): 2 499 - 2,5 мг два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 100 мг - 42 месяца ( или > 1260 дней); снижение комбинированной частоты рецидива ТГВ, ТЭЛА и ВТЭ-ассоциированной смерти у взрослых пациентов с различными типами рака и высоким риском ВТЭ (CASSINI): 405 - 10 мг один раз в день - 6,9 месяцев (или 207 дней); изучение антитромботической стратегии лечения, включавшей ривароксабан, по сравнению с антиагрегантной стратегией лечения у пациентов после транскатетерной замены аортального клапана для улучшения клинических исходов (GALILEO): 801 - 10 мг один раз в день + низкая доза ацетилсалициловой кислоты / последние 90 дней 10 мг в монотерапии - 24 месяца (или 720 дней); лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидивов ВТЭ у новорожденных и детей в возрасте до <18 лет после начальной стандартной антикоагулянтной терапии (EINSTEIN Junior, III фаза): 329 - доза, скорректированная в зависимости от массы тела, для достижения фармакологического действия, эквивалентного таковому у взрослых, получавших 20 мг ривароксабана один раз в день для лечения ТГВ и ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА - 12 месяцев; профилактика атеротромботических событий после недавней реваскуляризации нижней конечности у пациентов с симптомным ЗПА (VOYAGER PAD): 3256 - 2,5 мг два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 100 мг - 42 месяца. Частота возникновения кровотечений и анемии у пациентов, получавших препарат Ксарелто, по результатам исследований III фазы: профилактика ВТЭ у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава (RECORD 1 -4) (клиническое состояние, при котором проводилось исследование III фазы): 6,8% пациентов (любые кровотечения) - 5,9% пациентов (анемия); профилактика венозной тромбоэмболии у госпитализированных по медицинским показаниям пациентов (MAGELLAN): 12,6% пациентов - 2,1% пациентов; лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА (EINSTEIN DVT, -РЕ, -EXT, -CHOICE): 23% пациентов - 1,6% пациентов; профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения (ROCKET AF, J-ROCKET): 28 событий на 100 пациенто-лет - 2,5 событий на 100 пациенто-лет; профилактика атеротромботических событий у пациентов после ОКС (ATLAS ACS TIMI 51): 22 события на 100 пациенто-лет - 1,4 события на 100 пациенто-лет; профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также для профилактики острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или ЗПА (COMPASS): 6,7 события на 100 пациенто-лет - 0,15 события на 100 пациенто-лет; профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с недавно перенесенным эмболическим инсультом с неустановленным источником эмболии (NAVIGATE ESUS): 12,4% пациентов - 0,3% пациентов; профилактика событий симптоматической ВТЭ и смертей, связанных с ВТЭ, в течение 45 дней после выписки из больницы у пациентов, госпитализированных по медицинским показаниям с высоким риском ВТЭ (MARINER): 3,0% пациентов - <0,1% пациентов; снижение риска смерти, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов с сердечной недостаточностью и подтвержденной ИБС после эпизода декомпенсированной сердечной недостаточности (COMMANDER HF): 11,5% пациентов - 1,4% пациентов; снижение комбинированной частоты рецидива ТГВ, ТЭЛА и ВТЭ-ассоциированной смерти у взрослых пациентов с различными типами рака и высоким риском ВТЭ (CASSINI): 23,2% пациентов - 14,1% пациентов; изучение антитромботической стратегии лечения, включавшей ривароксабан, по сравнению с антиагрегантной стратегией лечения у пациентов после транскатетерной замены аортального клапана (для улучшения клинических исходов) (GALILEO): 25,6 % пациентов - 2,4% пациентов; лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидивов ВТЭ у новорожденных и детей в возрасте до <18 лет после начальной стандартной антикоагулянтной терапии (EINSTEIN Junior, III фаза): 39,5% пациентов - 4,6% пациентов; профилактика атеротромботических событий после недавней реваскуляризации нижней конечности у пациентов с симптомным ЗПА (VOYAGER PAD): 16,9% или 8,38 событий на 100 пациенто-лет - 1,5% или 0,74 событий на 100 пациенто-лет. Учитывая фармакологический механизм действия, применение препарата Ксарелто может быть связано с повышением риска скрытых или явных кровотечений из любых тканей и органов, которые могут привести к развитию постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечения может увеличиваться у определенных групп пациентов, например, у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз. Признаки, симптомы и тяжесть (включая возможный летальный исход) будут варьировать в зависимости от источника и степени или выраженности кровотечения и/или анемии. Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдаются симптомы ишемии миокарда, такие, как боль в грудной клетке или стенокардия. При применении препарата Ксарелто регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует учитывать возможность развития кровотечения. Представление нежелательных реакций: частота встречаемости НЛР (нежелательных лекарственных реакций), возникавших у детей и взрослых при применении препарата Ксарелто, приведена ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота встречаемости определяется как: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100 до <1/10), нечасто (>/=1/1 000 до <1/100), редко (>/=1/10 000 до <1/1 000). Все возникшие на фоне лечения нежелательные лекарственные реакции (кумулятивные данные), зарегистрированные у взрослых пациентов в клинических исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD 1-4, ROCKET AF, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS, EINSTEIN (DVT/PE/Extension/CHOICE), COMPASS, NAVIGATE ESUS, MARINER, COMMANDER HF, CASSINI, GALILEO, VOYAGER PAD), a также у детей в двух клинических исследованиях II фазы и одном исследовании III фазы EINSTEIN Junior: нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия (включая соответствующие лабораторные показатели); нечасто – тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов). Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – аллергическая реакция, аллергический дерматит. Нарушения со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль; нечасто – внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок. Нарушения со стороны органа зрения: часто – кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюктиву). Нарушения со стороны сердца: нечасто – тахикардия. Нарушения со стороны сосудов: часто – снижение артериального давления, гематома. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – носовое кровотечение, кровохарканье. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боль в области желудочно-кишечного тракта и в животе, диспепсия, тошнота, заапор, диарея, рвота; нечасто – сухость во рту. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – нарушение функции печени; редко – желтуха. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), кожная сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния; нечасто – крапивница. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – боль в конечностях; нечасто – гемартроз; редко – кровоизлияние в мышцу. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию), нарушение функции почек (включая повышение концентрации креатинина крови, повышение концентрации мочевины крови). Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – лихорадка, периферический отек, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению); нечасто – ухудшение общего самочувствия (влючая недомогание); редко – локальный отек. Лабораторные и инструментальные данные: часто – повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто – повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ЛДГ, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение активности ГГТ; редко – повышение концентрации конъюгированного билирубина (с соответствующим повышением активности АЛТ или без него). Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - кровотечение после медицинской манипуляции (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), гематома; нечасто – выделение секрета из раны; редко – сосудистая псевдоаневризма. Применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. На основании анализа данных исследований III фазы с участием взрослых пациентов частота нежелательных лекарственных реакций не повысилась, и никаких новых нежелательных лекарственных реакций идентифицировано не было. Наиболее частыми НЛР у пациентов, применявших препарат, являлись кровотечения. Наиболее частыми кровотечениями (>/=4 %) являлись носовое кровотечение (5,9 %) и желудочно-кишечное кровотечение (4,2 %). Пострегистрационные наблюдения: при проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом препарата Ксарелто. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным. Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках регистрационных клинических исследований (РКИ) III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100). Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как редкие (от >1/10000 до <1/1000). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).

Фармакокинетические взаимодействия: ривароксабан в основном выводится с помощью опосредованного цитохромом Р450 (CYP ЗА4, CYP 2J2) метаболизма в печени и почечной экскрецией неизмененного препарата с участием Р-гликопротеина (Р-gр)/системы транспортного белка Всrр (белок устойчивости рака молочной железы). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении. Ингибирование CYP: ривароксабан не ингибирует CYP ЗА4 или любые другие основные изоформы CYP. Индукция CYP: ривароксабан не индуцирует CYP ЗА4 или любые другие основные изоформы CYP. Влияние на ривароксабан: одновременное применение ривароксабана с мощными ингибиторами CYP ЗА4 и P-gp может привести к снижению печеночного и почечного клиренса, таким образом, значительно увеличить системное воздействие. Одновременное применение ривароксабана с азоловым противогрибковым препаратом кетоконазолом (400 мг один раз в день), мощным ингибитором CYP ЗА4 и P-gp, приводило к увеличению средней равновесной AUC в 2,6 раза и увеличению средней Сmах ривароксабана в 1,7 раза, со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата. Одновременное применение ривароксабана с ингибитором протеазы ВИЧ ритонавиром (600 мг 2 раза в день), мощным ингибитором CYP ЗА4 и P-gp, приводило к увеличению средней AUC в 2,5 раза и увеличению средней Сmах ривароксабана в 1,6 раза, со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата. Поэтому ривароксабан не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами протеазы ВИЧ. Другие активные вещества, угнетающие хотя бы один из путей элиминации ривароксабана, опосредованный или CYP ЗА4, или P-gp, вероятно, в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови. Кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается мощным ингибитором CYP ЗА4 и умеренным ингибитором P-gp, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,5 раза и увеличению его средней Сmах в 1,4 раза. Это увеличение, близкое к величине нормальной изменчивости AUC и Сmах, рассматривалось как клинически незначимое. Эритромицин (500 мг три раза в день), который умеренно ингибирует CYP ЗА4 и P-gp, приводил к увеличению средней AUC и Сmах ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и Стах и рассматривалось как клинически незначимое. У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КлКр 50-80 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза в день) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1,8 раза и Сmах в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2,0 раза и Сmах в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. Флуконазол (400 мг один раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP ЗА4, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению средней Сmах в 1,3 раза. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и Сmах и рассматривалось как клинически незначимое. Одновременное применение ривароксабана с мощным индуктором CYP ЗА4 и P-gp рифампицином приводило к уменьшению AUC ривароксабана в среднем приблизительно на 50 % с параллельным снижением его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими мощными индукторами CYP ЗА4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или Зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме. Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью у пациентов с ИБС, ЗПА или после ОКС, получающих препарат Ксарелто 2,5 мг два раза в сутки. Фармакодинамические взаимодействия: после одновременного применения эноксапарина (40 мг однократно) с препаратом Ксарелто (10 мг однократно) наблюдался суммационный эффект, связанный с подавляющим влиянием на активность фактора Ха без какого-либо дополнительного влияния на показатели свертывания (ПВ (протромбиновое время), АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время). Эноксапарин не влияет на фармакокинетику ривароксабана. Клопидогрел (насыщающая доза 300 мг, за которой следует поддерживающая доза 75 мг) не продемонстрировал фармакокинетического взаимодействия (с препаратом Ксарелто в дозе 15 мг), однако было зарегистрировано значимое увеличение времени кровотечения в подгруппе пациентов, которое не коррелировало со степенью агрегации тромбоцитов, количеством рецепторов к Р-селектину или GPIIb/IIIa. После одновременного применения препарата Ксарелто (15 мг) и 500 мг напроксена клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, могут встречаться пациенты с более выраженным фармакодинамическим ответом. В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Ксарелто с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и антиагрегантными средствами, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения. Переход пациентов с варфарина (МНО=от 2,0 до 3,0) на препарат Ксарелто (20 мг) или с препарата Ксарелто (20 мг) на варфарин (МНО=от 2,0 до 3,0) увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин) больше, чем при простой суммации эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и влияние на эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) было аддитивным. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов препарата Ксарелто во время переходного периода в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-фактора Ха, протромбиназо-индуцированное время свертывания и НЕР-тест. Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все лабораторные показатели (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ) отражают только влияние препарата Ксарелто. Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты варфарина во время переходного периода, можно использовать значение МНО при Ctrough ривароксабана (через 24 часа после приема первой дозы ривароксабана), так как в данный момент времени ривароксабан практически не оказывает влияния на этот показатель. Между варфарином и препаратом Ксарелто не было зарегистрировано никаких фармакокинетических взаимодействий. Как и в случае применения других антикоагулянтов, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Ксарелто с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), поскольку применение этих препаратов повышает риск кровотечения. Результаты клинических исследований продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов. Продукты питания и молочные продукты: препарат Ксарелто можно принимать независимо от приема пищи. Взаимодействия отсутствуют: фармакокинетические взаимодействия между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP ЗА4 и P-gp) отсутствуют. Одновременное назначение ингибитора протонного насоса омепразола, антагониста Н2-гистаминовых рецепторов ранитидина, антацида гидроксида алюминия/гидроксида магния, напроксена, клопидогрела или эноксапарина не оказывает влияния на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана. Клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий при сочетанном приеме препарата Ксарелто и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг выявлено не было. Влияние на лабораторные показатели: препарат Ксарелто оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, Нер-тест) в связи со своим механизмом действия.

Пациенты с искусственными клапанами сердца: основываясь на данных рандомизированного контролируемого клинического исследования по сравнению терапии препаратом Ксарелто и антитромбоцитарной терапии, применение препарата Ксарелто не рекомендуется для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнюю транскатетерную замену аортального клапана. Безопасность и эффективность применения препарата Ксарелто® не изучались у пациентов с какими-либо другими искусственными клапанами сердца или у пациентов после иных вмешательств на клапанах сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение препарата Ксарелто обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данных категорий пациентов. Применение сопутствующих препаратов: применение препарата Ксарелто не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP ЗА4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений. Однако азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно. Нарушение функции почек: препарат Ксарелто следует с осторожностью применять у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому, вследствие наличия указанного основного заболевания такие пациенты имеют повышенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных, ривароксабан должен применяться с осторожностью у пациентов с КлКр 15-29 мл/мин. Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КлКр <15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому ривароксабан не рекомендуется к применению у таких пациентов. За пациентами с тяжелым нарушением функции почек (КлКр 15-29 мл/мин) или с повышенным риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами ВИЧ-протеаз, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения. Наблюдение может осуществляться путем проведения регулярного физикального обследования пациентов, тщательного контроля за состоянием дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического определения гемоглобина. Пациенты с инсультом и/или ТИА в анамнезе: прием препарата Ксарелто в дозе 2,5 мг два раза в день противопоказан у пациентов с ОКС, имеющих инсульт или ТИА в анамнезе. Было проведено исследование лишь нескольких пациентов с ОКС, имеющих в анамнезе инсульт или ТИА, но полученные ограниченные данные демонстрируют отсутствие клинической выгоды от лечения ривароксабаном у таких пациентов. Пациенты с геморрагическим или лакунарным инсультом: пациенты с ИБС или ЗПА с наличием в анамнезе геморрагического или лакунарного инсульта не изучались. Таким пациентам противопоказано лечение препаратом Ксарелто 2,5 мг два раза в день. Пациенты с ишемическим нелакунарным инсультом: пациенты с ИБС или ЗПА, у которых наблюдался ишемический нелакунарный инсульт в течение предшествующего месяца, не изучались. Таким пациентам противопоказано лечение препаратом Ксарелто 2,5 мг два раза в день в течение первого месяца после инсульта. Риск кровотечения: как и при приеме других антикоагулянтов необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих препарат Ксарелто, для выявления признаков кровотечения. В случае тяжелого кровотечения прием препарата Ксарелто должен быть прекращен. В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном в дополнение к монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений, которые будут сочтены допустимыми. Препарат Ксарелто, как и другие антитромботические средства, следует с осторожностью применять при лечении пациентов, имеющих повышенный риск кровотечений, в том числе: врожденные или приобретенные нарушения свертывания; неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия; активная желудочно-кишечная патология с язвообразованием; недавно перенесенная острая язва в желудочно-кишечном тракте; сосудистая ретинопатия; недавнее внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние; интраспинальные или интрацеребральные сосудистые аномалии; недавно проведенная хирургическая операция на головном, спинном мозге или офтальмологическая операция; бронхоэктазы или эпизод легочного кровотечения в анамнезе. Кровотечение во время антитромботической терапии может выявить ранее неизвестное основное злокачественное новообразование, в частности, в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте. Пациенты со злокачественным заболеванием могут одновременно подвергаться более высокому риску и кровотечения, и тромбоза. Индивидуальная польза антитромботической терапии должна быть сопоставлена с риском кровотечения у пациентов с активным раком в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы агрегации тромбоцитов (т.е. антиагреганты), другие антитромботические препараты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациенты, получающие препарат Ксарелто в сочетании с антиагрегантными средствами, в качестве длительного сопутствующего лечения могут получать НПВП, только если положительные эффекты лечения оправдывают имеющийся риск кровотечения. У пациентов с риском развития язвообразования в желудочно-кишечном тракте можно использовать соответствующее профилактическое лечение. Любое необъяснимое снижение гемоглобина или артериального давления должно приводить к поиску источника кровотечения. У пациентов после ОКС эффективность и безопасность препарата Ксарелто 2,5 мг два раза в день были изучены в комбинации с антиагрегантными средствами ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином. У пациентов с ИБС или ЗПА эффективность и безопасность препарата Ксарелто 2,5 мг два раза в день были изучены в комбинации с антиагрегантным средством ацетилсалициловой кислотой. Применение в комбинированной терапии с другими антиагрегантными средствами (например, прасугрелом) не было изучено и по этой причине не рекомендовано. Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия и спинномозговая пункция: при выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу. Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты, или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Опыт клинического применения препарата Ксарелто в дозировке 2,5 мг два раза в день с антиагрегантными средствами в описанных ситуациях отсутствует. При необходимости следует отменить лечение препаратом Ксарелто и рассмотреть возможность продолжения одновременного применения ингибиторов агрегации тромбоцитов. С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и выполнением эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или спинномозговую пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако, точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно. Хирургические операции и вмешательства: если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ксарелто 2,5 мг следует прекратить по крайней мере за 12 часов до вмешательства, если это возможно, и на основании клинической оценки врача. Если у пациента, получающего ингибиторы агрегации тромбоцитов, которому проводится плановое оперативное вмешательство, отсутствует необходимость в антиагрегантном эффекте, применение ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить, как указано в инструкции по применению препарата, предоставляемой производителем. Если процедуру нельзя отложить, необходимо провести сравнительную оценку повышенного риска кровотечения и необходимости срочного вмешательства. Прием препарата Ксарелто следует возобновить, как только это будет возможно, после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии, что клинические показатели будут позволять и будет достигнут адекватный гемостаз. Пациенты с высоким риском тройного позитивного антифосфолипидного синдрома: применение препарата Ксарелто не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован устойчивый тройной позитивный анти фосфолипидный синдром (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I), поскольку терапия ривароксабаном сопровождается повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией антагонистами витамина К (АВК). Кожные реакции: при проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию препаратом Ксарелто. Женщины детородного возраста: препарат Ксарелто можно применять у женщин детородного возраста только при условии применения эффективных методов контрацепции. Удлинение корригированного интервала QT: на фоне лечения препаратом Ксарелто удлинения интервала QT не наблюдалось. Информация о вспомогательных веществах: поскольку препарат Ксарелто в форме таблеток содержит лактозу, пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости лактозы или галактозы (например, лактазной недостаточностью Лаппа или глюкозно-галактозной мальабсорбцией) не должны принимать таблетки препарата Ксарелто. Препарат Ксарелто, таблетки покрытые пленочной оболочкой, можно отнести к препаратам, «не содержащим натрий», так как содержание натрия в нем менее 1 ммоль (23 мг) на дозу. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами: на фоне приема препарата отмечалось возникновение обмороков и головокружения, которые могут влиять на способность управления транспортными средствами или другими механизмами. Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами. С осторожностью: с осторожностью следует применять препарат: при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в том числе при врожденной или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонии, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной острой язве желудка и 12-перстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, при наличии известных аномалий сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге или глазах, при наличии бронхоэктазов или легочном кровотечении в анамнезе); при лечении пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30- 49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови; при лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15- 29 мл/мин); у пациентов, получающих одновременно лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиагреганты, другие антитромботические средства или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН); ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром); у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15-29 мл/мин) или повышенным риском кровотечения и пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Применение при беременности и в период грудного вскармливания: женщины детородного возраста /контрацепция: препарат Ксарелто можно использовать женщинам детородного возраста только при условии применения эффективных методов контрацепции. Беременность: безопасность и эффективность применения ривароксабана у беременных женщин не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма с плацентарными изменениями (например, осложнения в форме кровоизлияний), связанную с фармакологическим действием препарата и приводящую к репродуктивной токсичности. Первичного тератогенного потенциала не обнаружено. Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту ривароксабан противопоказан при беременности. Грудное вскармливание: данные о применении препарата Ксарелто для лечения женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Препарат Ксарелто может применяться только после прекращения грудного вскармливания.

Хранить при температуре не выше 30 С, в недоступном для детей месте.