Ранекса таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой 1000 мг №60

Действующее вещество: Ранолазин - 1000,0 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), гипромеллоза, магния стеарат, натрия гидроксид.

Побочные эффекты, наблюдаемые у пациентов, принимающих препарат Ранекса, в большинстве случаев характеризуются легкой или средней степенью выраженности и развиваются обычно в течение первых 2 недель применения. Ниже перечисленные побочные эффекты, для которых была признана возможная связь с применением препарата Ранекса, представлены в соответствии с системно-органной классификацией и с абсолютными значениями частоты. Частоту возникновения побочных эффектов определяли как: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100; < 1/10), нечасто (> 1/1000; < 1/100), редко (> 1/10 000; < 1/1000) и очень редко (< 1/10 000). Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита, анорексия, дегидратация; редко - гипонатриемия. Со стороны психики: нечасто - тревога, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации; редко - дезориентация. Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия; редко - амнезия, сниженный уровень сознания, потеря сознания, нарушения координации движений, нарушения походки, паросмия. Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, зрительные расстройства, диплопия. Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах; редко - снижение слуха. Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто: «приливы» крови к лицу, выраженное снижение АД; редко - похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Нечасто - одышка, кашель, носовые кровотечения; редко - ощущение сдавления в горле. Со стороны пищеварительного тракта: часто - запор, рвота, тошнота; нечасто - боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка; редко - панкреатит, эрозивный дуоденит, гипестезия полости рта. Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, гипергидроз; редко - аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, кожная сыпь, ангионевротический отек. Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов; редко - мышечная слабость. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - дизурия, гематурия, хроматурия; редко - острая почечная недостаточность, задержка мочи. Со стороны мочеполовой системы: редко - эректильная дисфункция. Общие расстройства: часто - астения; нечасто - повышенная утомляемость, периферические отеки. Прочие нарушения: Нечасто: повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, удлинение корригированного интервала QТс, тромбоцитоз или лейкоцитоз, уменьшение массы тела. Редко: повышение активности «печеночных» ферментов. Пациенты с повышенным риском развития побочных реакций (пациенты с сахарным диабетом, ХСН I- II функционального класса по NYНА или обструктивными заболеваниями дыхательных путей) во время лечения другими антиангинальными средствами имели такую же частоту возникновения побочных реакций. В III фазе двойного слепого плацебо-контролируемого событий-ориентированного клинического исследования (RIVER.-РСI) было выявлено повышение частоты нежелательных событий среди пациентов, получавших ранолазин. В исследование были включены 2604 пациента со стабильной стенокардией и неполной реваскуляризацией после чрезкожного коронарного вмешательства, ранолазин назначался в дозе 1000 мг дважды в сутки около 70 недель. В группе пациентов, получавших ранолазин сообщалось о более высокой частоте случаев застойной сердечной недостаточности по сравнению с группой плацебо (2,2% и 1,0%, соответственно) и также была выявлена более высокая частота случаев транзиторных ишемических атак у пациентов, получавших ранолазин по сравнению с плацебо (1,0% и 0,2% соответственно). Частота инсультов (ранолазин 1,7% и плацебо 1,5%), риск смерти от всех причин, сердечно-сосудистой смерти или больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (БНСС) и госпитализаций по поводу декомпенсации сердечной недостаточности были одинаковыми в обеих группах. Однако у пациентов в возрасте 75 лет и старше, получавших терапию ранолазином БНСС встречались более часто по сравнению с плацебо (17,0% и 11,3%, соответственно), а также наблюдалось увеличение смертности от всех причин в численном выражении (9,2% и 5,1% соответственно; р = 0,074). Не выявлено значимых различий по частоте наступления комбинированной первичной конечной точки (время до возникновения ишемического события, потребовавшего проведения реваскуляризации или госпитализации без проведения реваскуляризации) в группе ранолазина (26,2%) по сравнению с плацебо (28,3%), (отношение рисков 0,95; 95% ДИ: 0,82-1,10; р = 0,48).

Ранолазин является субстратом цитохрома СYРЗА4. Одновременное применение ранолазина с ингибиторами изофермента СYРЗА4 увеличивает концентрацию ранолазина в плазме крови. Вероятность развития дозозависимых побочных эффектов (например, тошнота, головокружение) может также увеличиваться с увеличением концентрации ранолазина в плазме крови. Мощные ингибиторы изофермента СУРЗА4 .Одновременное применение ранолазина и мощных ингибиторов изофермента СYРЗА4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ- протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано. При одновременном лечении кетоконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки и ранолазином АUС ранолазина повышается в 3,0 - 3,9 раз. Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором изофермента СYРЗА4. Умеренные ингибиторы изофермента СYРЗА4. Дилтиазем (180-360 мг один раз в сутки), умеренный ингибитор изофермента СYРЗА4, вызывает дозозависимое увеличение средних равновесных концентраций ранолазина в 1,5-2,4 раза. Для пациентов, получающих лечение дилтиаземом и другими умеренными ингибиторами изофермента СYРЗА4 (например, эритромицин, флуконазол), рекомендуется тщательная титрация дозы ранолазина. Может потребоваться уменьшение дозы ранолазина. Индукторы изофермента СYРЗА4. Не следует начинать прием ранолазина пациентам, получающим лечение индукторами изофермента СYРЗА4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, Зверобой продырявленный (Нуреricum регforatum)). Так как, например, рифампицин (600 мг один раз в сутки) уменьшает равновесную концентрацию ранолазина в плазме крови примерно на 95 %. Ингибиторы изофермента СYР2D6. Ранолазин частично метаболизируется изоферментом СYР2D6. Одновременное применение ранолазина с ингибиторами изофермента СYР2D6 может приводить к повышению концентрации ранолазина в плазме крови. Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки с мощным ингибитором изофермента СYР2D6 пароксетином 20 мг 1 раз в сутки увеличивает среднюю концентрацию ранолазина в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 1,2 раза. Коррекции дозы не требуется. Одновременное применение ранолазина 500 мг 2 раза в сутки и мощного ингибитора изофермента СUР2D6 может привести к увеличению АUС ранолазина приблизительно на 62 %. Ингибиторы/субстраты Р-gр (Р-гликопротеин). Ранолазин является субстратом Р-gp. Ингибиторы Р-gр (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг три раза в сутки) увеличивает равновесную концентрацию ранолазина в 2,2 раза. Для пациентов, получающих лечение ингибиторами Р-gр, рекомендуется тщательная титрация дозы ранолазина. Может потребоваться уменьшение дозы ранолазина. С другой стороны ранолазин является ингибитором Р-gр (от умеренного до сильного) и может увеличивать концентрацию субстратов Р-gр в плазме крови. Тканевое распределение лекарственных веществ, которые транспортируются с помощью Р-gp, может быть увеличено. Субстраты изофермента СYР2D6. Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента СYР2D6. Прием ранолазина по 750 мг 2 раза в сутки увеличивает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раз. Поэтому при одновременном применении с ранолазином может усиливаться действие метопролола или других субстратов изофермента СYР2D6 (например, пропафенон и флекаинид, в меньшей степени, трициклические антидепрессанты и нейролептики), вследствие чего может потребоваться уменьшение дозы этих лекарственных средств. Субстраты изофермента СУР2В6. Потенциал к ингибированию изофермента СYР2В6 (например, бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность. Дигоксин. Имеются данные об увеличении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходим контроль концентрации дигоксина в начале и после окончания терапии с применением ранолазина. Субстараты изофермента СYРЗА4. Ранолазин является слабым ингибитором изофермента СYРЗА4, что может привести к повышению концентрации субстратов изофермента СYРЗА4 в плазме крови. Может потребоваться коррекция дозы чувствительных субстратов изофермента СYРЗА4 (например, симвастатин, ловастатин) и субстратов изофермента СYРЗА4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус), поскольку прием препарата Ранекса может повысить концентрации этих препаратов в плазме крови. Симвастатин. Метаболизм и клиренс симвастатина в высокой степени зависят от изофермента СYРЗА4. Прием ранолазина по 1000 мг 2 раза в сутки увеличивает концентрацию лактона симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови приблизительно в 2 раза. Прием симвастатина в высоких дозах ассоциирован с развитием рабдомиолиза, кроме того, в пострегистрационном периоде были описаны случаи развития рабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина. Максимальная доза симвастатина для пациентов, одновременно принимающих ранолазин (в любой дозе), не должна превышать 20 мг 1 раз в сутки. Аторвастшпин. Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки и аторвастатина 80 мг 1 раз в сутки увеличивает Сmах и АUС аторвастатина в 1,4 и в 1,3 раза, соответственно; Сmаx и АUС метаболитов аторвастатина изменяются менее чем на 35%. При одновременном применении ранолазина и аторвастатина может потребоваться уменьшение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического контроля. Для других статинов, метаболизирующихся с участием изофермента СYРЗА4 (ловастатин), может потребоваться уменьшение дозы. Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус: увеличение концентрации в плазме крови такролимуса, субстрата изофермента СYРЗА4, было отмечено у пациентов на фоне применения ранолазина. При одновременном применении такролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и, при необходимости, проводить корректировку дозы такролимуса. Такой подход рекомендован и для других субстратов изофермента СYРЗА4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус). Субстраты транспортера органических катионов-2 (ОСТ2): при одновременном применении ранолазина 500 мг и 1000 мг 2 раза в сутки и метформина 1000 мг 2 раза в сутки концентрация метформина в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа увеличивается в 1,4 и в 1,8 раз, соответственно. Возможно повышение концентрации в плазме крови других субстратов ОСТ2, включая пиндолол и варениклин, при одновременном применении с ранолазином. Препараты, удлиняющие интервал QТс: существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QТс, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К числу таких лекарственных средств относятся определенные антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определенные антиаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), а также эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).

Почечная недостаточность. Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) рекомендуется тщательная титрация дозы. Препарат Ранекса4 противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Учитывая возможность снижения функции почек с возрастом, необходимо регулярно проводить мониторинг состояния функции почек на фоне терапии ранолазином. Печеночная недостаточность. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется тщательная титрация дозы. Препарат Ранекса противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести. Пожилой возраст (65 лет и старше). У пациентов пожилого возраста может наблюдаться усиление действия препарата Ранекса из-за возрастного снижения функции почек. Отмечается повышенная частота возникновения побочных эффектов. Низкая масса тела. Подбор дозы для пациентов с массой тела 60 кг и менее должен проводиться с осторожностью, т.к. случаи побочных эффектов у таких пациентов наблюдались чаще. Хроническая сердечная недостаточность. Подбор дозы для пациентов с ХСН средней или тяжелой степени тяжести (III-IV функциональные классы по классификации NУНА) должен проводиться с осторожностью. Удлинение интервала QТ. Популяционный анализ объединенных данных, полученных при исследовании пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость длительности интервала QТс от концентрации в плазме крови может быть оценена как 2,4 мс на 1000 нг/мл, что приблизительно равно повышению с 2 до 7 мс для диапазона концентраций в плазме крови, соответствующего дозе от 500 до 1000 мг ранолазина, принимаемой 2 раза в сутки. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QТ в анамнезе, наличием удлинения интервала QТ в семейном анамнезе, пациентов с известным приобретенным удлинением интервала QТ, а также пациентов, получающих лечение препаратами, влияющими на интервал QТс. Недостаточная активность изофермента СYР2D6. Риск увеличения концентрации, а следовательно и частоты возникновения побочных эффектов в указанных группах повышается у пациентов с недостаточной активностью изофермента СYР2D6 (пациенты с «медленным» метаболизмом) по сравнению с пациентами с нормальной способностью к метаболизации изофермента СYР2D6 (пациенты с «быстрым» метаболизмом). Приведенные выше меры предосторожности разработаны с учетом риска для пациентов с «медленным» метаболизмом изофермента СYР2D6 и являются необходимыми в случае, если статус метаболизма изофермента СYР2D6 неизвестен. Для пациентов с «быстрым» метаболизмом изофермента СYР2D6 такие меры предосторожности необходимы в меньшей степени. У пациентов с выявленным (например, путем генотипирования) или известным ранее «быстрым» метаболизмом изофермента СYР2D6 препарат Ранекса должен применяться с осторожностью в случае, если у пациента имеется сочетание нескольких из вышеперечисленных факторов риска. В состав оболочки препарата Ранекса таблеток с пролонгированным высвобождением, покрытых пленочной оболочкой, 1000 мг входит лактоза, в связи с чем препарат Ранекса в данной дозировке противопоказан пациентам с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции. Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами: Исследований влияния препарата Ранекса на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось. Учитывая возможность развития таких побочных эффектов как головокружение, нечеткость зрения, диплопия, спутанность сознания, нарушение координации движений и галлюцинации, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 °С.